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作者:发布时间:2021-04-09分类:拉菲8代理阅读:7 ℃评论:0 评论
拉菲8代理【QQ223345】原标题:乙肝RNAi药研机制,降解目标RNA,阻止HBV转录本翻译

目前,全球乙肝药物主要以核苷类似物和干扰素作为抗病毒药物,它们的药物结构和设计思路是有效的,但无法可靠消除乙肝病毒所有复制中间体。RNAi这种研究手段进入药研圈,主要还是由于它不仅可以有效抑制乙肝病毒复制,RNAi沉默甚至可能让cccDNA失能,这在上一期小番健康已有详细介绍。

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乙肝RNAi药研机制,降解目标RNA,阻止HBV转录本翻译

提及RNAi应用于HBV药物开发前景,我们需要先来了解HBV是怎么样复制的。科学家把乙肝病毒,或称其为Dane颗粒的病毒粒子,它的周围包膜中嵌有大、中和小表面抗原(HBsAg)。核衣壳位于包膜内,包含着一个二十面体衣壳,一般是由120个二聚体核心蛋白组成的,而且还带有包封的病毒松弛环状DNA(rcDNA)和聚合酶蛋白。

除完整感染性颗粒之外,HBV感染者血清中还含有大量亚病毒颗粒,它们主要是由比较小的表面蛋白所组成。肝细胞感染,主要是由Dane颗粒和位于细胞表面的糖胺聚糖相互作用而引发的。然后,肉豆蔻酰化的大表面抗原与牛磺胆酸钠钠(NTCP)胆汁酸转运蛋白的特异性结合,启动了核衣壳细胞进入过程。HBV通拉菲8代理【QQ223345】过和牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)受体特异性相互作用进入肝细胞,并且核衣壳被转运至细胞核。

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随后释放松弛的环状DNA(rcDNA)并“修复”以形成共价闭合环状DNA(cccDNA)。转录该稳定中间体,用来产生乙肝病毒RNA,包括了前基因组RNA,我们也将其称为pgRNA,并把pgRNA输出到细胞质并翻译。pgRNA和HBV聚合酶一起,被核心蛋白包裹,这就说明它已经转化成为rcDNA,并产生了成熟的核衣壳。随后可以把核衣壳回收,用来补充细胞核中的cccDNA或是通过高尔基体内质网转运,从而获得表面抗原包埋的膜,然后作为新的感染性病毒体从细胞中分泌出来。

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由病毒X开放阅读框HBx编码的蛋拉菲8代理【QQ223345】白质,靶向细胞SMC5 / 6(染色体的结构维持)复合物进行降解,从而可以从cccDNA转录。RNAi研发药物需要做的工作是什么呢?RNAi激活剂,它主要可以对上述过程起到降解目标RNA的作用,进而阻止乙肝病毒转录本的翻译,实现抑制HBV复制。因此,基于RNA干扰(RNAi)开发的候选药物,也是目前全球其中一个破坏HBV复制周期的方向。

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若有印象,前期小番健康已经介绍过目前全球已针对HBV试验的RNAi类别,主要包含短干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)以及人工一级microRNA(pri-miRNA)。目前,除已终止临床开发的ARC-520,全球科研人员基于RNAi干扰开发乙肝候选药物有JNJ-3989(以往也称ARO-HBV,第2期,国内外均有研究)、VIR-2218(2期,国内外均有研究)、RG6346(2期,国外研究)、AB-729(2期,在国外研究)。

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小番健康结语:虽然RNAi是一种基因沉默新疗法,可以让某些病毒基因甚至在慢性感染过程中的cccDNA失能,但该方向在人体临床研究中的有效性和安全性还有待进一步观察。以上提及研究药物均未上市,正处于临床试验阶段。RNA干扰(RNAi)和以往的核苷类似物、干扰素作用机制不同,它是一种RNAi途径基因沉默策略,其药物开发前景并不局限于成人慢性乙肝。

TAG:拉菲8代理 机制 全球 rcDNA 蛋白 病毒 cccDNA pgRNA 细胞 开发 药物 知识科普 核衣壳 乙肝 乙肝病毒

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